NARCOLESSIA - Nessuno è perfetto:Malattie e Disturbi Mentali

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NARCOLESSIA

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Approfondimenti
Cos'è la Narcolessia

La Narcolessia è una malattia ad eziologia sconosciuta caratterizzata da eccessiva sonnolenza diurna che, nella forma più caratteristica, si associa a "cataplessia" e ad altri fenomeni dovuti alla emergenza atipica del sonno REM, quali le "allucinazioni ipnagogiche" e le "paralisi del sonno".

Le caratteristiche cliniche fondamentali

1) eccessiva sonnolenza diurna con attacchi di sonno pluriquotidiani, non procrastinabili e talora non preavvertiti. Il sonno totale nelle 24 ore è generalmente entro la norma: sono la continua predisposizione alla sonnolenza e all'addormentamento e le circostanze nelle quali ciò si verifica ad essere inusuali. Infatti, i narcolettici si addormentano nei momenti meno appropriati, ad esempio nel corso di una conversazione, mentre stanno seduti in classe, mentre stanno aspettando l'autobus o mangiando.

2) cataplessia , ovvero di una rapida perdita del tono muscolare causata da manifestazioni emotive come riso, collera, eccitazione, sorpresa. Un attacco cataplettico può comportare solo una breve e parziale debolezza ma può anche causare una quasi completa perdita del controllo muscolare per alcuni minuti. Ciò può provocare una caduta, l'impossibilità di muoversi e di parlare, anche se il soggetto è cosciente o almeno parzialmente conscio di ciò che gli sta accadendo.

3) allucinazioni ipnagogiche , sono esperienze sensoriali intense e vivide, talora a contenuto terrifico, che si verificano all'inizio o alla fine di un periodo di sonno. Alcuni o tutti i sensi possono risultare coinvolti e frequentemente è molto difficoltoso per il soggetto distinguere l'allucinazione dalla realtà.


4) paralisi del sonno , caratterizzate dalla consapevolezza di non riuscire a muoversi malgrado il desiderio di farlo. Si verificano durante l'addormentamento a al risveglio. Possono essere concomitanti con un'allucinazione ipnagogica risultando spesso in una esperienza terrorizzante.


5) sonno notturno disturbato - insonnia : nonostante il soggetto affetto da Narcolessia non abbia difficoltà a prendere sonno, il sonno notturno è disturbato da molti risvegli, spesso prolungati, e da sogni terrifici.

Epidemiologia

La Narcolessia , nell'uomo, tende a comparire sporadicamente, secondo una curva bimodale, con picchi a 15 e 25 anni, senza una chiara predisposizione familiare. Ha una prevalenza di 0,2 - 2 casi ogni 1000 abitanti. Solamente il 10% - 15% dei pazienti narcolettici presenta la sintomatologia completa. Il primo sintomo a comparire è solitamente la eccessiva sonnolenza diurna. La cataplessia compare di solito entro 1 - 4 anni, ma può tardare anche 40 - 60 anni. E' tendenzialmente sottodiagnosticata in tutto il mondo. In Italia, per i motivi di cui sotto, i pazienti narcolettici con una diagnosi certa non superano i 600, contro le diverse migliaia diagnosticate in Francia e contro gli almeno 25000 presunti in Italia.
Patogenesi

1) Neurofisiologia
L'aspetto neurofisiologico caratteristico della Narcolessia è la rapida ed atipica emergenza del sonno REM entro 15 - 20 minuti dall'addormentamento. Gli attacchi di sonno diurni compaiono nelle forme più caratteristiche ogni 90 - 120 minuti e spesso, al risveglio da una sonnellino di 5 - 15 minuti, il paziente ricorda di aver sognato e si sente discretamente riposato. Il soggetto narcolettico presenta infatti una discreta resistenza al sonno fra un episodio di sonno ed il successivo.

2) Neurochimica
Nel 1999 è stato scoperta una drastica riduzione - fino alla assenza completa - di un neuromediatore chiamato ipocretina od orexina nel liquido cefalorachidiano dei soggetti narcolettici e, successivamente, una riduzione dei neuroni ipotalamici secernenti questo composto in rilievi autoptici di soggetti con narcolessia. Mentre nel cane narcolettico è stato scoperta una alterazione genetica a carico del recettore della ipocretina, nell'uomo non vi sono ancora evidenze di una chiara mutazione.

3) Genetica
Solamente l'1% dei casi di narcolessia sono familiari. Il rischio del riscontro di Narcolessia fra parenti di primo grado è dell'1% - 2%, quindi 30 - 40 volte più alto della popolazione generale. Questo significa che la narcolessia è una malattia nella quale necessariamente giocano un ruolo fondamentale fattori genetici. Infatti, l'85% - 100% dei pazienti i narcolettici presentano gli stessi antigeni di istocompatibilità (HLA - DQB1*0602).


Il ritardo della Diagnosi


Uno degli aspetti che aggravano l'insorgenza della narcolessia in un individuo è che possono trascorrere anche molti anni prima che venga riconosciuta. I medici di medicina generale, ma anche gli specialisti neurologi o psichiatri e le commissioni mediche di invalidità non la conoscono!
Il paziente arriva ad una diagnosi di Narcolessia mediamente dopo sette anni dall’insorgenza dei primi sintomi. Questa patologia infatti, viene spesso confusa con altre malattie come l’Epilessia, la Depressione, la Sindrome da Affaticamento Cronico, la Schizofrenia, la Sindrome delle Apnee Ostruttive del Sonno.
Purtroppo in Italia una cultura delle malattie del sonno si sta formando solamente in questi anni e raramente il Medico di Medicina Generale e lo Specialista si avvalgono della consulenza del Centro del Sonno per la diagnosi dei propri pazienti.
Attualmente è quasi esclusivamente attraverso l’informazione/divulgazione e la conseguente autodiagnosi che il paziente riconosce la patologia e si reca per una visita presso il Centro del Sonno.
Ci sono pazienti narcolettici che sono stati diagnosticato dopo oltre 50 anni, che sono stati curati per decenni con farmaci inutili, costosi e dannosi. Alcuni di loro hanno condotto una vita da emarginati.
Le ricadute dovute al ritardo della diagnosi sono molte ed investono la carriera scolastica, lavorativa e la vita familiare del narcolettico spesso in modo irrimediabile.


La Diagnosi

Nonostante la clinica possa fortemente indirizzare verso la diagnosi, soprattutto nei soggetti con cataplessia, è possibile avere una conferma certa con uno studio polisonnografico seguito dal test delle latenze multiple di addormentamento.
Questi strumenti, ad uso di non tutti i centri del sonno, consentono anche di monitorizzare l'evoluzione della malattia e di valutare la risposta alle terapie.


La Terapia


L'AIN ritiene opportuno precisare di non aver alcun intento pubblicitario nei confronti dei farmaci e/o delle case farmaceutiche, il suo unico obiettivo è quello di constatare quali siano i medicinali solitamente utilizzati per la Narcolessia.
TERAPIA DELLA NARCOLESSIA
I farmaci adottati per la Narcolessia con Cataplessia sono sintomatici, cioè attenuano/risolvono uno o più sintomi della malattia, ma non il meccanismo sottostante e nemmeno la causa scatenante.
D’altronde sono proprio i sintomi a colpire negativamente la vita del Narcolettico, e la loro attenuazione/scomparsa grazie a una terapia “azzeccata” può migliorare enormemente la qualità di vita dei pazienti.
1. Terapia della eccessiva sonnolenza diurna
1.1 Terapia non farmacologica
La strategia non farmacologica più efficace è costituita dai sonnellini brevi.
I sonnellini durano da pochi minuti fino anche a un’ora, sono ristoratori e consentono di restare in buona forma per alcune ore, dopo le quali la sonnolenza ricompare. I sonnellini brevi possono variare da uno fino a 6-7 al giorno, a seconda della loro durata, ma soprattutto a seconda delle possibilità che il paziente ha di effettuarli. I luoghi pubblici, come la scuola e il luogo di lavoro si conciliano difficilmente con questa possibilità. Inoltre, da soli, i sonnellini sono spesso insufficienti a controllare la sonnolenza diurna.
E’ inoltre importante cercare di essere regolari negli orari di addormentamento e di risveglio.
La caffeina può essere usata come stimolante negli adulti, ma non nei bambini. Un effetto si nota con circa 3-4 caffè al giorno (pari a 400-600mg di caffeina), circa 15-30 minuti dopo l’assunzione, e dura poche ore.
Lo zucchero e, in generale cibi dolci e ricchi di carboidrati tendono ad aumentare la sonnolenza diurna, viceversa uno studio ha mostrato che diete povere di carboidrati nei pazienti adulti migliorano la sonnolenza diurna.
Non è chiaro se nei bambini cambiamenti e attenzione nella dieta abbiano gli stessi effetti, o invece, ad esempio, non provochino effetti negativi sulla normale crescita.
1.2 Terapia farmacologica
1.2.1 Modafinil, nome commerciale Provigil. E’ un attivante della veglia. Il meccanismo di azione non è ben noto, ma si suppone che il modafinil agisca “rinforzando” i meccanismi naturali di attivazione e mantenimento della veglia, in strutture chiave del cervello, quali il talamo, l’ipotalamo e l’amigdala. Si assume in compresse. Dosi comprese fra i 200 e i 400mg al giorno, distribuite nell’arco della mattinata, consentono un buon controllo della sonnolenza diurna negli adulti. Assumere modafinil dopo le primissime ore del pomeriggio rischia di disturbare il sonno notturno della notte successiva.
Per i bambini esistono pochi dati: uno studio su pochi soggetti mostra un effetto a dosi simili a quelle per gli adulti, ma anche 100mg al giorno hanno portato al miglioramento alcuni bambini (dati di pratica clinica).
Il modafinil raggiunge la massima concentrazione nel sangue dopo 2-4 ore dall’assunzione; è metabolizzato dal fegato ed è eliminato per via renale. L’emivita è di circa 15 ore, il che consente di poter prendere il farmaco tutti i giorni alla maggior parte dei pazienti.
L’assunzione di modafinil accelera il metabolismo di altri farmaci, tra cui i contraccettivi orali: in altre parole i contraccettivi orali possono non essere efficaci se assunti insieme al modafinil.
Gli effetti collaterali sono in generale leggeri e i più frequenti comprendono mal di testa, ansia, nervosismo, rinite. Effetti collaterali più rari ma più seri comprendono la sindrome di Steven-Johnson, un’elevazione marcata degli enzimi epatici, alterazioni psichiatriche.
In Italia, la prescrizione di modafinil richiede un apposito piano terapeutico AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).
1.2.2 Sodio Oxybato, nome commerciale Xyrem. La struttura di questo farmaco è simile a quella di un neurotrasmettitore cerebrale naturale del nostro cervello, con proprietà sedative e anestetiche. Si assume sotto forma di sciroppo durante la notte. Gli effetti positivi sulla sonnolenza diurna sembrano dipendere dall’aumento di sonno profondo indotto dal sodio oxibato.
La massima concentrazione nel sangue si ha 25-40 minuti dopo l’ingestione, ma i primi effetti sono molto più rapidi, perciò si raccomanda di assumere lo sciroppo come ultima attività della giornata, dopo che ci si è coricati. Il sonno compare dopo 15-20 minuti dall’assunzione, ma spesso anche prima e il massimo effetto si esplica dopo 40-90 minuti. L’effetto finisce dopo circa 3 ore, quando appunto si consiglia di assumere la seconda dose.
Il metabolismo del sodio oxibato produce acqua e anidride carbonica, che vengono eliminate attraverso la normale respirazione.
Il sodio oxibato agisce sia sulla cataplessia sia sulla sonnolenza diurna, come mostrato da alcuni studi farmacologici. Si assume classicamente in due dosi, al momento di coricarsi e dopo 3 ore, per un dosaggio complessivo fra i 6 e i 9 grammi a notte. Gli effetti migliori sulla sonnolenza sono stati osservati quando al sodio oxibato di notte è stato associato il modafinil di giorno.
Mancano studi sui bambini, ai quali finora il sodio oxibato è prescritto off-label, cioè al di fuori delle indicazioni della casa farmaceutica che ha commercializzato il farmaco. Uno studio eseguito su 8 bambini ha mostrato un miglioramento della sonnolenza diurna, con dosaggi complessivi fra i 3 e i 7 grammi a notte, perciò inferiori rispetto a quelli degli adulti.
Gli effetti collaterali più frequenti negli adulti comprendono nausea, sonnambulismo, perdita di peso, confusione al risveglio, enuresi (pipì addosso), ipertensione arteriosa, vertigini, mal di testa. Altri effetti collaterali comprendono disturbi psichiatrici e incubi notturni.
Nei bambini sono stati osservati risveglio precoce mattutino (prima dell’orario di sveglia per andare a scuola), tremori, stipsi e disturbi psichiatrici.
Occorre perciò che si faccia attenzione a tutti i possibili effetti collaterali che insorgessero con il sodio oxibato e, nel caso, occorre informare subito il medico.
L’associazione fra sodio oxibato e altri sedativi può portare a una depressione eccessiva del sistema nervoso centrale. Un abuso (dose eccessiva) di sodio oxibato può portare a depressione respiratoria, bradicardia (rallentamento eccessivo del battito del cuore), delirio, mioclono (contrazione ripetitiva e involontaria della muscolatura), ipotermia (diminuzione della temperatura corporea), coma.
Esiste anche un commercio illecito della molecola di base di questo farmaco, che dà senso di euforia e possibile dipendenza. Questa assunzione è fuori da qualsiasi controllo medico, sia per i dosaggi, sia per il controllo e la gestione degli effetti collaterali che provoca.
2. Terapia della cataplessia
La cataplessia è presente nel 60-90% dei pazienti con narcolessia. Può essere così leggera da non richiedere nessuna terapia, fino a diventare il sintomo principale della malattia ed essere fortemente invalidante. Talvolta può essere ben controllata dagli stimolanti presi per la eccessiva sonnolenza diurna (vedi sopra), oppure dagli antidepressivi assunti dal paziente per altri motivi, indipendenti dalla narcolessia. E’ importante inoltre notare che nel corso della malattia spesso i pazienti stessi tendono a evitare le situazioni che sanno che possono facilitare loro gli episodi di cataplessia.
2.1 Sodio Oxybato, nome commerciale Xyrem. E’ approvato in Europa per il trattamento della cataplessia nella narcolessia con cataplessia. La sua efficacia è stata dimostrata in studi farmacologici randomizzati controllati. Negli adulti dosaggi compresi fra i 6 e i 9 grammi/notte sono virtualmente in grado di controllare completamente gli attacchi di cataplessia. Nei bambini mancano simili studi, ma dosaggi compresi fra i 3 ei 7 grammi/notte sembrano controllare la maggior parte degli attacchi.
Gli effetti collaterali sono stati illustrati nella sezione della eccessiva sonnolenza diurna.
2.2 Antidepressivi
2.2.1 Gli antidepressivi triciclici sono il classico farmaco utilizzato per la cataplessia. Siccome si pensa, anche se non c’è accordo generale su questo, che la cataplessia sia un fenomeno cosiddetto REM (Rapid Eye Movement), e il REM è mediato dall’attività colinergica, gli antidepressivi triciclici, modulando l’attività colinergica, ridurrebbero gli attacchi di cataplessia. Ma non esistono ancora ampi studi che dimostrino l’efficacia degli antidepressivi sulla cataplessia, tanto che, sia la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti, sia l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA, prima EMEA) in Europa non hanno mai approvato l’uso degli antidepressivi per la cataplessia. Questi vengono perciò prescritti off-label.
Fra i triciclici la clomipramina, nome commerciale Anafranil, è stato fra i più usati per la cataplessia.
Nei bambini sopra ai 10 anni, viene somministrato a partire da una dose di 25mg/giorno, che può essere gradualmente incrementata fino a 200mg/giorno, oppure 3mg/kg/giorno, scegliendo tra i due il dosaggio più basso.
Altri triciclici utilizzati sono la imipramina, la desipramina e la protriptilina.
Effetti collaterali dei triciclici sono: sonnolenza diurna, ipotensione ortostatica, aumento di peso, diarrea, mancanza di appetito, secchezza delle fauci. L’interruzione brusca della cura può indurre lo status cataplecticus, una condizione di attacchi cataplettici continui e subentranti.
2.3 Inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI)
La fluoxetina, nome commerciale Prozac, può essere inziata al dosaggio di 10 mg/giorno fino a 20 mg/giorno. Effetti collaterali negli adulti possono essere: mal di testa, affaticamento, ansia, nervosismo, tremori. Nei bambini si possono aggiungere epistassi, ipercinesia, cambiamento di personalità.
Altri SSRI, quali sertralina, fluvoxamina e citalopram sono stati usati per trattare la cataplessia.
2.4 La Venlafaxina, nome commerciale Effexor, ma ora presente anche come farmaco generico è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Il suo impiego nei pazienti con narcolessia con cataplessia è particolarmente interessante, perché questo farmaco non dà sedazione come effetto collaterale. La dose iniziale è di 37.5 mg/die, spesso si arriva a 75 mg/giorno, e fino a 300 mg/giorno.
Ci sono pochi dati circa l’uso della venlafaxina nei bambini.
3. Terapia delle allucinazioni ipnagogiche e delle paralisi del sonno
Si tratta di fenomeni REM, rispetto ai quali sia il sodio oxibato, sia gli antidepressivi tendono a essere efficaci.
4.Terapia del sonno notturno disturbato
Il sodio oxibato riduce i risvegli notturni e consolida il sonno profondo.
5. Altre terapie
L’ipotesi, attualmente sempre più plausibile, che la narcolessia abbia una causa autoimmune ha costituito il razionale alla base della terapia con immunoglobuline, che ha mostrato però risultati controversi, specie nel lungo termine. Risultati controversi anche per la plasmaferesi.
Lo stesso dicasi per i tentativi fatti con terapie immunosoppressive a base di cortisone.
Sono in corso ulteriori ricerche nella direzione della immunomodulazione.


 
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